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厦门市药检所实习报告
【来源】:本站原创 【发表时间】:2012-11-29 【浏览次数】:8098

2009级化生班 傅韬  旅程

2012年6月20日,我们在朱志老师的带领下来到位于厦门市东渡海山路33号的厦门市药品检验所。因为先前系里老师召开动员大会给我们讲述了实习的由来、意义以及注意事项,所以准备充分的我们对于前方未知的环境和将会遇见的人充满了期待,一下车同学们便跃跃欲试地向位于半山坡的目的地前进。

图  1 厦门市药品检验所主楼

 

厦门市药品检验所始建于1961年。是厦门市执行国家对药品质量实施技术监督检验和药品研究的法定机构。2000年成为国家食品药品监督管理局和海关总署联合认定的承担药品口岸检验任务的18家口岸药品检验所之一。在各级领导机关重视支持下,在各方面建设都取得很大的成绩,2010年获全国食品药品监督管理系统“先进集体”称号。

自1993年被评为厦门市“文明单位”起,连续10余年保持市级“文明单位”荣誉称号,2007年被授予省级“文明单位”,2009年被授予国家级“全国精神文明建设先进单位”。

厦门市药品检验所检验检测服务业务范围主要是药品监督检验、药品委托检验,国家药品标准起草,进口药品口岸检验,保健食品委托检验,保健食品注册检验,洁净厂房空气洁净度检测,化妆品委托检验。拥有检验检测能力范围涵盖包挂食品、保健食品在内的9大类420项。

到达后我们受到药检所所长的热烈欢迎,在简要地介绍了所里的情况和实习期间的注意事项之后,我们被分配给了各个科室的老师。我、马江飞、林姗姗和熊小庆被化学科的主任黄剑英主任带到了3楼的化学科楼层,黄主任先让我参观了各个房间,我们看到许多忙碌的身影,黄主任说,化学科是整个药检所最忙碌的科室,请我们做好准备,虽然活比较多,但是我们也会因此学到许多。黄主任同时向我们介绍了近期化学科的主要工作——全国各厂商氯雷他定(Loratadine)药品的质量抽检。

说到氯雷他定,是一种常见的抗过敏药。分子结构如下:

图  2  氯雷他定(Loratadine)

 

氯雷他定药品主要成分为氯雷他定,辅料为乳糖、淀粉、糊精、硬脂酸镁、低取代羧丙纤维素缓解过敏性鼻炎的有关症状,如喷嚏、流涕、鼻痒、眼痒及烧灼感。也可用于慢性荨麻疹,瘙痒性皮肤病以及其它过敏性皮肤病。包装形态为片剂和胶囊。

因为它在日常生活中十分常见,故对全国药厂生产的氯雷他定药品质量的监控与检验显得尤为重要。我们四位分配到化学科的同学都感觉到了这份工作所要求的严格与谨慎,顿时好似有股压力向我压来,但是一想到自己平日所学,已经实验积累出来的经验,便也对自己有了信心。

在与各位老师见面之后,我和熊小庆被郭伟斌老师领走,和他一起进行氯雷他定药品中相关物质的检查与含量测定工作。第二周,我和马江飞跟着王玉老师,参与了氯雷他定药品溶出度的测量工作。最后一周,我则独立完成了部分氯雷他定药品主要成分的鉴别工作。

具体的工作会在下部分展示。我十分幸运地在三周里参与了三种不同的工作,而且都是在对一项工作的内容达到较为熟悉的程度后才接手下一份工作,感觉比一种工作做三周的其他同学学到了更多的东西。

临走,我完成的鉴别工作的实验报告被打印交给了王玉老师保存,很高兴能在药检所里留下自己的工作记录,感觉自己尽自己所能,为中国的药检事业做出了一点点贡献,虽然只是微不足道的,但对于我个人来说是一份宝贵的经历。

最后一天,老师只给我们分配了少量的工作,可能是要让我们有空闲时间把该做的事情做完。我和马江飞帮老师清洗了部分用过的仪器,清洗完后到了黄昏,说再见的时候,我们和还在单位的老师们合影留念。科里的王玉老师请我们俩吃了顿晚饭,席上得知我们是她带过的第一届学生,所以她也希望能和我们保持联系。互留号码后与老师分别,我们为期三周的实习落下了帷幕。

图  3  从左到右分别是:本人,王玉老师,黄剑英主任,郑淑凤老师,马江飞

 

上图为最后一天的合照,下图为辛苦洗瓶子的林姗姗和熊小庆:

图  4  左为林姗姗,右为熊小庆

旅途的风景

这个部分介绍的是我们在药检所中的具体工作,分成有关物质的检查与含量测定,溶出度的测量,含量均匀度的测定和有效成分的鉴别。其中我没有参与含量均匀度的测定,资料来自林姗姗同学。

 

有关物质的检查:

有关物质是指在药物制备和贮存过程中,根据药物性质和合成方法可能产生的杂志。其会降低疗效和影响稳定性,有的甚至对人体健康有害或产生其他副作用。所以药品中有关物质的含量与种类是药品质量的重要指标。

我们所采用的方法是:

取氯雷他定药品20片,研细,精密称取适量(约相当于氯雷他定10mg),置于50mL容量瓶中,加入乙醇适量,超声15min溶解,冷却到室温,用乙醇稀释至刻度,摇匀,自然沉降,作为样品。用移液管移取上清液1mL置于100mL容量瓶中,用乙醇稀释至刻度,摇匀,作为对照品。用注射器及过滤头分别滤取样品及对照品适量于液相小瓶中,以十八烷基键合硅胶为填充剂,甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(83:17)为流动相,检测波长为247nm。理论塔板数按氯雷他定峰计算不得低于100。精密量取对照溶液20μL注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成份峰的峰高约为满量程的30%,再精密量取供试品溶液与对照溶液歌20μL,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成份峰保留时间的三倍,供试品溶液色谱图中如有杂质峰,各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(1.0%)。不同批次的药品对应的国家标准方法不同,实验条件也会有差异。

图  5  有关物质检查所使用的HPLC

含量测定:

此工作的目的是测定药品中有效物质(即氯雷他定)的含量,其直接影响药效,可谓是最重要的指标,一般测得的结果为标示量的90%~110%为合格。

所用的方法:

精确称取1片氯雷他定药品置于5mL容量瓶中,加入乙腈—水(含0.5%乙二胺)混合溶液适量,超声15min溶解,冷却到室温,用溶剂稀释至刻度,摇匀,自然沉降,用注射器及过滤头分别滤取溶液适量(约1mL)于液相小瓶中,空白溶剂做对照。以乙腈—水(含0.5%乙二胺,用磷酸调pH3.0)70:30为流动相HPLC进样测定,时间为50min。根据色谱图中样品峰面积与氯雷他定含量成正比来定量分析。按外标法以峰面积计算即可得出氯雷他定的量。

不同批次的药品对应的国家标准方法不同,实验条件也会有差异。

图  6  另一台HPLC

溶出度的测量:

溶出度是指活性药物成分从片剂、胶囊剂或则颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度。它评价药物口服固体制剂质量的一个指标,是一种模拟口服固体制剂在肠胃道中崩解和溶出的体外简单试验方法。

这里主要运用一下三种方法检测溶出度:篮法主要试验对象是胶囊;桨法主要试验对象是片剂;小杯法主要试验对象是片剂与胶囊。

下列是具体的方法:

 

前期准备:

1. 对设备进行调试,篮法和桨法要求篮底距离溶出杯内底部在25mm,左右波动为2mm;小杯法要求桨叶底距溶出杯内底部15mm,左右波动在2mm。

2. 溶出介质的准备:首先对蒸馏水脱气处理;脱气处理好的蒸馏水放出一定体积加入135mL盐酸稀释到15000mL摇匀待用。

3. 对滤过和滤材的要求:注射器和滤材清洗干净,加上滤膜旋紧;所有滤材都必须是惰性的,不能明显吸附溶液中的有效成分,亦不能含有能被溶出介质提取的物质而是固定的分析方法受到干扰;取样必须在30s内完成。

图  7  篮法(小杯法即将篮法的篮子体积缩小)

 

取样:

1. 篮法:在转篮的顶部至液面的中点,并举例溶出内壁不小于10mm处

2. 桨法:在桨叶顶端至液面中点,并距离内壁不小于10mm处

3. 小杯法:在桨叶顶端至液面的中点,并举例内壁不小于6mm处

取样需迅速完成,每次抽取大约五毫升液体经滤膜过滤到试管中。

图  8  桨法

 

样品测定:

分别取经过脱气处理的溶出介质,置于溶出杯内,实际量取的体积和规定的体积的片车应不超过1%,带溶出戒指温度恒定在37摄氏度波动在0.5左右后,去供试品6片(袋 粒),分别投入6个干燥的转篮内,将转篮降入溶出杯中,注意供试品表面不要有气泡,按各种品种项下规定的转速启动仪器,计时;至规定取样时间,吸取溶出液适量,立即用适当的微孔滤膜滤过,自取样至滤过应在30s内完成。取澄清滤液,照该瓶中项下的方法测定,计算每片的溶出度。

小杯法和桨法投入药品的方式与篮法不同,前两者是将药品直接投入到溶出介质当中转动计时即可。

图  9  溶出试验仪

 

测定吸光度,计算溶出度,样品鉴别:

根据个品种项下的规定要求设置吸收波长,在规定吸收波长下测定个品种六个平行样品的吸光度数值;观察各个数据波动差异,根据吸光度数值计算出相应的数据,分析是否达标。

查看药品种项下该品最大吸收波长及最小吸收波长范围,设定全扫描的波长范围,全扫描;观察最大吸收和最小吸收波动是否在2范围内,且吸收数值在0.2到0.8之间,打印得到相关谱图。

 

含量均匀度的测定:

含量均匀度是指小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂的每片含量符合标示量的程度 。

所用的方法如下:

取氯雷他定胶囊一粒,将内容物倾入100mL容量瓶中,囊壳用甲醇分次洗涤,合并洗涤液置量瓶中,加甲醇约5mL,充分振摇使氯雷他定溶解,加甲醇稀释至刻度,摇匀,滤过,取滤液适量,加甲醇制成1mL中含氯雷他定约10μg的溶液,摇匀,作为供试品溶液,另取氯雷他定对照片适量,精密称定,加甲醇制成每1mL中含氯雷他定约10μg的溶液。去上述两种溶液,照可见-紫外分光光度法(中国药典2000年版二部附录VB),在247nm波长处测定吸光度,计算氯雷他定含量,应符合规定。片状以乙醇为溶剂,根据国标,应与以盐酸为溶剂完全相同,但考虑到夏天乙醇挥发严重,故采用沉降代替过滤的方法。而对于胶囊状的药品,要剥掉囊壳,操作时必须带上手套,务必做到损失最小。

图  10  测量吸光度时使用的可见-紫外分光光度计

 

有效成分的鉴别:

有多种鉴别方法,我完成的是其中的吸收色谱,显色反应与薄层色谱。

吸收色谱:

取氯雷他定药品适量,加甲醇10mL,振摇,使氯雷他定溶解,滤过,取续滤液,照可见-紫外分光光度法(中国药典2000年版二部附录VB)测定,在247nm的波长处有最大吸收,在230nm的波长处有最小吸收。不同批次的药品对应的国家标准方法不同,实验条件也会有差异。

 

显色反应:有多类显色反应,只列举其中几种。

1. 取氯雷他定药品一片,研细,加氯仿10mL,振摇,使氯雷他定溶解,滤过,滤液置水浴上蒸干,残渣加0.1mol/L盐酸溶解,滴加碘化钾,产生橙黄色沉淀。

2. 取氯雷他定药品适量(约相当于氯雷他定10mg),加醋酸5mL,振摇使溶解,滤过,取续滤液,滴加碘化铋钾试液1滴,产生橙红色沉淀。

3. 取氯雷他定药品细粉适量(约含氯雷他定5mg),加醋酐1mL,使氯雷他定溶解后,加丙二酸约20mg,混合,在水浴中加热3-5分钟,溶液应呈血红色。

4. 取氯雷他定药品适量,加乙醇溶解,滤过,取续滤液加碘化汞钾试液1滴,即产生乳白色絮状沉淀。

5. 取氯雷他定药品适量(约相当于氯雷他定25mg),用0.1mol/L盐酸溶液25mL溶解,滤过,取续滤液10mL,滴加磷钨酸试液3-5滴,应产生白色沉淀。

6. 取本品细粉适量(约相当于氯雷他定10mg),加乙醇10mL溶解,滤过,滤液加入饱和硫酸铜试液数滴,溶液产生蓝色沉淀。

图  11  各显色反应结果

 

薄层色谱:

取氯雷他定药品细粉适量,精密称定,加氯仿溶解制成每1mL中含1mg的溶液,滤过,滤液作为供试品溶液,另取氯雷他定对照片加氯仿溶解制成每1mL中含1mg的溶液,作为对照片溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版二部附录VB)试验,吸取上述两种溶液各10mL,分别点于同一硅胶GF284薄层板上,以氯仿-甲醇(20:1)为展开剂,展开后晾干,置紫外灯(254nm)下检视,供试品溶液所显主斑点的颜色和位置应与对照片溶液相同。不同批次的药品对应的国家标准方法不同,实验条件也会有差异。另外对照品还使用了特非那定,布洛芬,盐酸苯海拉明,对乙酰氨基酚。

图  12  点板中的马江飞同学

 

    点板是一件辛苦的事,若点板做不好则得不到可信的结果。

图  13  令人满意的薄层色谱结果

旅想

这部分主要谈谈本次实习的收获和感想。

在实习期间,我们共检测了大概200批来自不同药厂不同批次的氯雷他定药品, 其中没有检测到未达标准的药品,即全部合格。但是从做工和包装质量上来看,购药还是应该选择那些有实力的知名品牌。

举个例子,四川奥邦制药的氯雷他定胶囊在与水接触后其囊壳表面的色素会脱落,极易粘附,如果用手去拿就会粘在手指上,见下图:

图14  粘附于手指上的色素

 

色素很难洗去,我用了两天才把它完全洗掉。对于药品的质量从结果上来看是合格的,但是这样的包装质量我却不敢苟同,很难想想这种色素进入人体内会是什么情况,甚至可能会粘在舌头上或者咽喉管道的壁上(仅仅只是猜测,事实具体如何我并不清楚)。

因为一种药的质量并不是单单由测量所得的数据决定的,而是由各种因素综合体现,就好比说中药,成分如此之复杂,难以判明有效成分究竟是哪个,有效成分的纯度也不高,其中也含有许多杂质,但是它却是有效的。所以,中国市场上可能会存在着各项指标合格,但实际上质量未达标准的药品。

而且,据老师说,有许多小药厂是在某种药的专利期一到就大肆生产,想趁机捞一笔,这种行为是非常不负责任的,有效成分的生产方法不同,可能带入的杂质就不同,小药厂不会去做药物的质量实验,只要检测结果达标他们就包装出售,根本不管药品所带的有关物质是否对人体有害,药力是否完整,这样的药的质量我认为不可信任。因此我们在选择药品的时候,最好还是选择老牌大厂,不要因贪小便宜而买到质量不行的药,那样反而是对身体的损害。

然后来谈谈自己的心得体会。

首先,这次实习让我认识了我们化学生物学系学生在社会上的价值。因为之前一直是在学校里上专业课,所以一直带着迷茫:“我们以后能干什么?”这次实习解答了这个疑问。药检所里全是学过的仪器,用过的试剂,我们只要熟悉一下环境,拿到国家标准方法和药品就能开始工作,这是别的专业的学生做不到的。化生专业与药检所工作的对口性我和化学科主任黄剑英老师讨论过,她说如果我们能再学习一下基本的药学,那就更好了。现在药检所主要还是招收药学系的毕业生,但因为我们的化学基础更好,所以我们系的学生也是欢迎的。

然后,实习让我对为人处事有了更多的体会。我们刚到单位时,老师们只是让我们洗洗瓶子,上上样,感觉做的都是杂活。这是很自然的,因为我们还没得到老师的信任。后来,我就找活干,有空闲时就帮忙别的老师同学洗瓶子,测紫外,老师们大多也就认识我了。可能是我干的还不错,在我的请求下,才争取到了药品的鉴别工作,虽然很简单,但是工作的结果是要存档备检的,所以还是有很大的意义。可能这不具有代表性,但是以后我刚刚工作的时候,我还是会这样子,找活干,争取得到别人的信任,这样才会更有机会。王玉老师也是看到我和马江飞同学的努力,对我们印象深刻,所以至今与我们保持联络。

再者,实习让我明确了对待工作的态度。在药检所上班,工作的结果决定了某一种药的前途,如果合格,药会出现在全国各大药房,送入千家万户,如果不慎使不合格的药物流入市场,其后果不堪设想。。这份工作的影响力是十分广泛的,具有社会性。所以必须严格谨慎, 抱着宁可错杀不可放过的态度。我希望在今后的工作中能把这种态度保留下来,无论是什么工作,认真严谨的态度是必不可少的。其次是要有毅力。每次药品抽查需要检验的药品批次成百上千,而每一批都需要你无比专注的认真,如果没有毅力恐怕很难做到。今后的工作,我也会把毅力放在心头,每当快要松懈的时候就告诫自己,坚持就是胜利。

最后,要感谢厦门大学化学化工学院化学生物学系的老师让我们能有机会在厦门市药品检验所进行为期三周的实习,给我的帮助很大!

最后附上药检所的风景,从前的防空洞现在化为了储藏室:

图  15  不断前进的历史

 

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